QUESTIONS/REPONSES

Sur les soins et les médicaments « interdits »/contre-indiqués

« Où trouver la liste des médicaments dits « interdits » pour les porphyries hépatiques aiguës ? »

Il suffit d’appeler le Centre Français des Porphyries ; on vérifie que vous êtes bien inscrit sur notre base de données, car on s’est aperçu qu’il y avait des malades non porphyriques qui utilisaient la liste. La liste vous sera ensuite envoyée par courrier.

Attention, point essentiel sur l’utilisation de cette liste : il faut faire attention à ne pas être trop restrictif. Il faut faire prévaloir le rapport bénéfice/risque : si vous avez, hélas, un cancer, et qu’il faut vous donner un médicament contre indiqué, on va quand même vous administrer le médicament sous surveillance médicale. 

« Comment faire pour que les secours trouvent sur moi une indication de ma PAI avant d’être endormi (où faut-il l’indiquer les dangers de l’anesthésie … ?) »
En urgence vitale, rien (et donc pas la porphyrie) ne doit ralentir la prise en charge. Elle devient secondaire. C’est le principe du bénéfice-risques. Une carte de porteur existe et peut être obtenue au Centre Français des Porphyries.

« J’ai une Porphyrie Cutanée Familiale et je voudrais savoir pour quels médicaments je dois prendre des précautions ? »

Pour une Porphyrie Cutanée Familiale, il y a peu de médicaments contre-indiqués, quelques rares médicaments, les hormones essentiellement comme par exemple dans les pilules contraceptives. En dehors d’une poussée de porphyrie cutanée, il est possible d’essayer une contraception orale sous surveillance médicale et biologique pour s’assurer que la patiente tolère bien la contraception, ce qui est le cas le plus fréquent. L’alcool est à limiter au minimum.

Sur les recommandations de suivi/prévention pour la PPE

« Pour le suivi des recommandations de prévention (prise de sang et échographies, qui fait mes ordonnances ? »
C’est variable : pour les patients suivis au centre de référence, c’est le centre qui les fait. Pour les autres, le médecin traitant est l’interlocuteur à privilégier. Les recommandations de prévention rédigées par le Centre Français des porphyries peuvent être présentées aux médecins traitants leur permettent de rédiger plus facilement cette ordonnance. Si le médecin traitant ne souhaite pas les faire, nous pouvons évidemment les faire. Dans tous les cas, une consultation au moins tous les 3 ans est souhaitable au centre de référence.

« Je souffre d’une PPE et j’ai envie de voyager. Forcément c’est assez compliqué. Je me demande s’il y a des endroits dans le monde où il est possible de s’exposer plus qu’en France ? Est-il possible que l’on puisse être moins sensible dans des endroits ou par exemple l’angle des rayons du soleil est différent ? Est-ce que vous avez des témoignages sur ce sujet ? »
Vous pouvez aller PARTOUT si vous êtes protégé : aucun endroit n’est favorable où le soleil est fort. Il faut absolument se protéger avec des textiles et
des crèmes adaptées. A certains endroits dans le nord et l’ouest de la France c’est parfois pire que dans le sud. Il nous est rapporté des histoires surprenantes. Il existe de nombreux témoignages de patients PPE expliquant qu’ils ont été moins sensibles au soleil sous les tropiques qu’en France métropolitaine. L’humidité, le vent, la lumière diffuse comme en Bretagne peuvent accentuer l’inconfort. De façon générale les rayonnements plus verticaux seraient plus supportables. On note qu’il y a plus de malades au Nord qu’au Sud.

« J’ai une PPE, quelles crèmes solaires me conseillez-vous pour me protéger de la lumière ? »
Les crèmes efficaces sont celles qui protègent contre la lumière bleue (Longueur d’onde autour de 405 nanomètres), il faut des crèmes « jaunes » qui arrêtent le bleu pour que la lumière bleue ne pénètre pas dans le derme. Ainsi la crème Photoderm M de Bioderma (protection lumière bleue) a montré son efficacité. Les crèmes anti UV ne sont pas efficaces pour la PPE. Merci de lire les recommandations du Professeur Dutartre que nous vous joignons.

« J’ai une PPE et mon pharmacien m’a annoncé que le bêta-carotène que je prends depuis plusieurs années et qui me protège bien est déremboursé dès le mois d’avril 2023. Le traitement coûtera 200 euros par mois. Comment faire ? »
Vous pouvez toujours solliciter l’association pour une aide financière qui sera étudiée au cas par cas par le bureau (Réponse de Sylvie Le Moal). Le bêta-carotène que certains patients apprécient beaucoup n’a pas vraiment montré son efficacité, attention il est absolument contre-indiqué aux fumeurs et aux personnes ayant fumé.

Sur les nouvelles perspectives de traitements

« J’ai lu que de nouveaux médicaments allaient être mis sur le marché pour les PPE. »

« Le Dersimelagon (Laboratoire Mitsubishi Tanabe) est une petite molécule chimique de synthèse qui agit comme l’alpha-MSH, hormone fabriquée au niveau de notre peau. Quand on est exposé aux UV, cette hormone est synthétisée par nos cellules pour mettre en place les protections contre les radiations solaires (par exemple, le bronzage). C’est un avantage pour les PPE parce que la lumière qui fait souffrir ces malheureux patients est la lumière violette qui est aussi bloquée par la mélanine du bronzage. L’alpha-MSH augmente également l’épaississement de la peau, ce qui diminue l’illumination du derme profond, et elle diminue les réactions inflammatoires.

Scenesse, le médicament développé par Le Laboratoire Clinuvel, agit de la même manière que Dersimelagon, mais par implant sous-cutané, alors que le médicament de Mitsubishi s’administre oralement. Le médicament de Clinuvel fonctionne très bien, donc celui de Mitsubishi devrait, lui aussi, très bien fonctionner. L’efficacité et la sécurité de Dersimelagon sont actuellement évaluées dans une étude de phase 3. Le problème est d’arriver dans l’étude de phase 3 à des résultats suffisamment nets pour convaincre les autorités françaises de le rembourser. Les résultats de l’étude seront disponibles à l’automne 2025 et s’ils sont très favorables, on pourra se tourner vers l’ANSM pour obtenir un accès précoce au médicament. C’est un nouveau dispositif qui permettrait de disposer de Dersimelagon sans attendre toutes les étapes menant à la mise au marché de ce médicament. 

Le médicament de Clinuvel n’a pas obtenu cette autorisation car les résultats obtenus lors de son évaluation (étude de phase 3 qui s’est déroulée en 2013) ont été jugés insuffisants pour justifier un remboursement élevé. »

« Comment la Bitopertine s’inscrit-elle dans le paysage des médicaments pour les PPE ? »

L’action est différente du médicament précédent. C’est un médicament qui va diminuer la disponibilité d’une des molécules, la glycine, qui entre dans la voie de synthèse de l’hème. La glycine est importée dans la cellule à partir du sang par un transporteur GLYT1. Le médicament, initialement développé par le Laboratoire Roche dans le traitement de la schizophrénie puis vendu à Disc Medicine, est un inhibiteur de GLYT1. 

Dans le cas d’une porphyrie érythropoïétique comme la PPE, si on diminue le nombre de molécules qui rentrent dans la voie de biosynthèse de l’hème, on diminue la production des porphyrines toxiques. La bitopertine a été testée aux Etats-Unis et en Australie dans une étude de phase 2 : ce type d’étude sert à évaluer les effets secondaires les plus importants et tester les posologies qui vont être utilisées en phase 3 pour vraiment montrer l’efficacité du médicament.

Dans la PPE, l’étude de phase 2 a montré des baisses de 20 à 60 % de la production de la molécule toxique, la protoporphyrine IX. Quand on a une telle baisse, on a une amélioration assez considérable des symptômes de photosensibilité de la maladie : de la quasi-guérison chez les patients ayant des taux de base de PPIX bas à une bonne amélioration. Si un patient a un taux de PPIX érythrocytaire autour de 20-25, alors le taux va descendre vers 10-15 sous traitement, et on sait avec l’expérience qu’avec ce taux un patient est presque asymptomatique.

Avec la Bitopertine, il n’y a pas eu d’effet secondaire grave qui ait été observé dans l’étude réalisée par Roche sur la schizophrénie. L’effet secondaire principal était une faible baisse d’hémoglobine, ce qui a éveillé l’intérêt envers ce traitement pour certaines porphyries. On espère disposer des deux médicaments, Dersimelagon et Bitopertine. Le choix du médicament dépendra de celui qui est le plus sûr (celui qui donne le moins d’effets secondaires) et qui présente la meilleure efficacité. Pour l’instant on n’a pas observé d’effet secondaire grave avec les deux médicaments.

« Quelles avancées pour les malades atteints de la maladie de Gunther ? »

La maladie de Gunther est une maladie exceptionnelle, une des porphyries érythropoïétiques c’est-à-dire que les molécules toxiques sont produites lors de la fabrication des globules rouges. Elle se manifeste de deux manières : une hémolyse qui peut être très grave et qui peut donner des anasarques foeto-placentaires (des morts in utero) ou plus souvent une anémie et une photosensibilité (car les porphyrines interagissent avec la lumière) qui débute souvent à la naissance.

Ce type de photosensibilité n’est pas douloureuse contrairement à la PPE mais est destructrice des tissus cutanés. En France, pour les patients qui ont une forme sévère à la naissance, on propose la réalisation d’un greffe de moelle qui, quand elle est tolérée, permet de guérir les patients.

Les traitements en développement incluent la carence martiale par micro-saignées qui permet de réduire la production des porphyrines toxiques. Il y a aussi, en Espagne, le développement d’un traitement qui stabilise l’enzyme déficitaire et qui permet d’augmenter son activité et donc de baisser la production des porphyrines toxiques.

Dernier point : la Bitopertine pourrait également aider les patients car elle réduit la production des porphyrines dans les porphyries de type érythropoïétique. On est en train d’essayer de mettre en place un protocole en France, soutenu par l’assistance publique, et par l’industriel au niveau financier, chez quelques patients PEC : un essai thérapeutique en phase ouverte pour tester l’efficacité de la Bitopertine pour la maladie de Gunther.

« Toutes Porphyries : J’ai l’impression que ma porphyrie évolue dans le temps, a-t-on assez de recul pour établir des tendances ? »

Dans les porphyries érythropoïétiques, il y a des patients PPE qui avaient des symptômes très francs jeunes, et qui en vieillissant n’ont pratiquement plus de symptômes, sans traitement ou explication scientifique particulière. On ne peut pas établir de tendance spécifique ; les patients PPE sont souvent extrêmement gênées pendant l’enfance, l’adolescence. Mais après, ils ont une attitude de prévention, de protection, d’évitement solaire/photoprotection
qui est suffisamment maitrisée pour que ces patients n’aient plus de crises photo-toxiques pendant des années. Il y a des changements qui ne sont pas nécessairement liés à l’évolution de la maladie en elle-même, mais plutôt de la façon dont elle est gérée par les patients.

Ce n’est pas le cas des porphyries hépatiques aiguës : on est en général malade pendant une certaine période de sa vie, parfois sur des longues périodes, mais ce n’est pas une maladie où on est malade toute sa vie. Les patients sont les plus actifs dans une période qui se situe essentiellement entre la puberté et la ménopause. Dans les porphyries hépatiques aigues, vous avez la manifestation très bruyante de la crise neuroviscérale déjà évoquée, mais aussi les complications chroniques de la maladie qui surviennent à un âge plus avancé. Quand on est jeune on a les manifestations aigues, quand on dépasse la cinquantaine, les manifestations chroniques comme l’insuffisance rénale peuvent prendre le devant de la
scène.

Sur la transmission et le dépistage

« J’envisage d’avoir des enfants. Comment savoir si je transmettrai ou non la maladie ? Quels tests dois-je réaliser ? »

Le mode de transmission des porphyries varie d’une porphyrie à l’autre et nécessite un e-consultation au CRMR Porphyrie pour les explications.

1. PPE : une mutation FECH et un allèle hypomorphe FECH avec la participation différente des deux parents.
2. XLDP : dépend du sexe du parents atteint.
– si c’est une femme : ses enfants ont un risque sur deux de recevoir la mutation. Les hommes
sont plus malades que les femmes en général.
– si c’est un homme : toutes ses filles sont atteintes, ces garçons ne le sont jamais.
3. PAI, PV, CH, PCf : Un risque sur deux chez les enfants d’un parent porteur de la maladie
4. Günther : aucun risque de transmettre sauf si les parents sont consanguins.

Il faut que le diagnostic soit complet chez soi avant de se présenter dans un centre pour faire dépister ses enfants. Pour savoir si je risque de transmettre, il faut déjà avoir bénéficié d’un dépistage avec la recherche de la mutation et du déficit enzymatique.

« Quel type de dépistage est utile ? Quand on se marie, quand on veut des enfants ? »

Quand un monsieur ou une dame atteint de PPE se marie, la probabilité d’avoir des enfants atteints dépend du statut de son conjoint, à savoir s’il est porteur d’un variant hypomorphe du gène FECH. Ce variant hypomorphe est une mutation commune du gène ferrochelatase : chez les caucasiens c’est 6 % de la population qui est porteuse. Au japon, c’est 40 %, mais chez les africains subsahariens c’est proche de 0 %. Il y a une variation de risque selon l’origine ethnique de la personne, et cela a une influence sur le dépistage.

Le dépistage des enfants tôt de la PPE est justifié car si l’enfant fait une jaunisse à la naissance, il est traité par la lumière bleue, ce qui peut activer la PPIX. Il y a un an de cela, j’ai eu un jeune patient qui a eu la jaunisse du bébé et qui a compris ce qui lui été arrivé bébé : sa mère lui disait « on a pris mon bébé jaune et on me l’a rendu tout rouge ! ». Il avait fait sa première crise phototoxique. Le dépistage de l’allèle hypomorphe chez le conjoint permet de ne pas lui imposer une première crise phototoxique à la naissance en vérifiant la compatibilité des machines de photothérapie avec la PPE.

« Je suis porteuse d’une PAI et je suis en début de grossesse et je voudrais savoir si je dois faire un diagnostic prénatal comme pour la trisomie 21 ? »
Il n’y a pas de diagnostic prénatal pour les porphyries hépatiques aigues puisque ce sont pas des pathologies graves, cela ne justifie donc pas la réalisation d’un diagnostic prénatal. La seule porphyrie pour laquelle ce diagnostic est fait c’est la PEC (Gunther) parce qu’il n’y a pas de traitement et que c’est une maladie très grave le plus souvent.

« Question sur la porphyie variegata : Je suis atteinte de Porphyrie Variegata, mes filles ont été testées et sont négatives. Et ce que mes petites-filles doivent être dépistées ? » 

Cela dépend de comment vos filles ont été testées : si cela remonte à l’époque où on n’avait pas la génétique moléculaire, on testait par la mesure de l’activité enzymatique, les résultats sont très fiables, mais un peu moins que la génétique moléculaire qui constitue la méthode de référence. Donc si le diagnostic a été fait par le dosage de l’activité enzymatique il est prudent de vérifier le résultat par la recherche de la mutation familiale. Si vos filles sont non porteuses de la mutation, alors vos petites filles ne peuvent pas l’être non plus ».

Sur les arbres généalogiques du Centre Français des Porphyries

« Toutes porphyries : Génétique et arbres généalogiques : Comment sont construits et organisés les arbres généalogiques du CFP ? »

L’arbre généalogique est généré systématiquement : dès qu’on a un nouveau patient, il est mis à jour. Il est fondamental : l’objectif c’est de dépister les autres personnes qui sont à risque de faire des symptômes en lien de la porphyrie de la famille. Voici un exemple de ce qui peut advenir quand ce n’est pas bien fait: on a eu une patiente qui a fait une crise inaugurale très sévère non diagnostiquée. Elle appartenait à une famille de PAI connue, mais sa grand-mère n’avait pas jugé opportun d’en parler à sa descendance. C’est la tante de la patiente qui avait, elle aussi eu des symptômes et qui a averti son frère, le père de la patiente de l’existence de cette maladie dans la famille. Mais on a perdu 3 semaines en soins intensifs avant d’offrir une prise en charge adaptée. Si l’enquête familiale avait été bien faite, la patiente aurait été dépistée, avertie des symptômes et aurait reçu des soins très rapidement et elle aurait guéri en quelques jours.

Cela peut avoir des conséquences très graves de ne pas faire d’enquêtes familiales, et « l’arbre » c’est la trace de cette enquête.

Encore une fois, ce n’est pas parce que vous ne serez pas dépisté que vous n’aurez pas de porphyrie (politique de l’autruche !). C’est la nature, c’est le hasard qui décide, il n’y a pas de responsabilité humaine mais la seule qu’on a, c’est d’informer ses proches pour leur donner une chance de se dépister et d’éviter des problèmes.

« Combien de temps conservez-vous les arbres généalogiques ? » 
Les arbres généalogiques sont dans une pièce protégée. Ils sont dans deux formats : un format papier, et en format numérique sur une base de données sécurisée. Ils sont conservés sans limitation de temps pour ne pas perdre les informations et donc les risques d’être malade.

« Peut-on les donner ? »
Non, on ne peut pas les donner, car il y a des informations médicales confidentielles comme les liens de parenté et le statut des personnes pour la maladie. Cependant, si quelqu’un appartient à une famille porphyrique, on peut utiliser l’arbre pour informer la personne sur son risque, mais on ne va pas préciser si la personne porteuse de la maladie qui justifie le dépistage est son frère, sa sœur, son oncle ou de sa tante…. On tire les conclusions des informations sans donner le lien de parenté qui justifie le dépistage. En tout cas le secret médical est toujours préservé.

« Combien en avez-vous ? »
On a environ 1500 familles toutes porphyries confondues. La difficulté, c’est d’avoir accès aux personnes à risque identifiées par l’arbre. Les lois de bioéthique de 2021 obligent le patient à informer les personnes à risque d’être atteintes d’une maladie génétique. Elle peut le faire directement elle-même (ce qu’on recommande très vivement), ou elle peut donner les coordonnées au médecin pour qu’il puisse les contacter par courrier.